Agentes biológicos y tofacitinib en artritis reumatoidea / Biological agents and tofacitinib in rheumatoid arthritis

CONTEXTO CLÍNICO: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico. En nuestro país la prevalencia oscila entre 0,94 a 1,97 cada 1.000 personas. La tasa de incidencia estimada es de 18,5 casos cada 100.000 personas-año siendo mayor en mujeres (25,2; IC 95%: 22,4 - 28,0) que en hombres (8,8; IC 95%: 6,8 - 10,8). La AR tiene un curso lentamente progresivo que provoca destrucción articular, discapacidad y aumento de la mortalidad, siendo objetivos fundamentales el diagnóstico e inicio temprano del tratamiento, para lograr la remisión o al menos disminuir su actividad.4 El tratamiento se basa en el uso de drogas modificadoras de la enfermedad (DMAR); utilizándose inicialmente las convencionales (DMARc), entre las que se destaca el metotrexate (MTX). En los casos de respuesta inadecuada al primer y/o segundo tratamiento instaurado, existen otras opciones terapéuticas, como diferentes agentes biológicos y el tofacitinib. LA TECNOLOGÍA: El adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol y golimumab son terapias biológicas que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), un mediador proinflamatorio que es en parte responsable del daño articular en la AR. El infliximab se administra en forma endovenosa, en semana cero, dos, seis y luego cada ocho semanas; la dosis inicial es 3 mg/kg. Los otros cuatro anti-TNF se administran en forma subcutánea: adalimumab 40 mg cada dos semanas; etanercept 50 mg por semana; certolizumab pegol 400 mg semana cero, semana dos y cuatro y luego 200 mg cada 15 días o 400 mg por mes; golimumab 50 mg por mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de diferentes agentes biológicos (adalimumab, abatacept, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab) y tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoidea. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Therapy/Broad[filter]) AND (biological disease modifying antirheumatic drugs OR tofacitinib AND rheumatoid arthritis). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres RS, diez guías de práctica clínica, tres ETS, cinco informes de políticas de cobertura. Una RS con meta-análisis de la Colaboración Cochrane publicada en 2016, (79 ECAs; n=32.874 pacientes) mostró que los agentes biológicos asociados a MTX u otros DMARc producen una mejoría en los signos y los síntomas de la enfermedad significativamente superior respecto al comparador (generalmente MTX) según los criterios de respuesta del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR, su sigla del inglés American College of Rheumatology, más detalle en el Anexo I), observándose una mayor probabilidad de lograr una respuesta ACR 50 (RR 2,71; IC 95%: 2,36 - 3,10). La probabilidad de alcanzar una respuesta ACR 50 de los diferentes agentes anti-TNF (OR 3,23; IC 95%: 2,75 ­ 3,79), otros agente biológicos no anti-TNF (OR 2,99; IC 95%: 2,36 ­ 3,74) y el tofacitinib combinados con MTX fue siempre superior al comparador (OR 3,75; IC 95%: 2,35 ­ 5,43). Basados en comparaciones directas, el uso de agentes biológicos combinado con MTX u otros DMARc, también se asoció con un incremento en la proporción de pacientes que lograron la remisión de la enfermedad. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab, rituximab y tofacitinib, son efectivos para controlar la actividad de la artritis reumatoidea y mejorar la función física en aquellos pacientes con enfermedad activa y respuesta inadecuada o intolerancia a drogas modificadoras convencionales. No existe clara evidencia de que una droga sea superior a otra. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan su indicación en pacientes con enfermedad activa moderada a severa, con falla o intolerancia a una o más drogas convencionales y, para algunas de ellas, ante respuesta inadecuada a un primer agente biológico. Los agentes financiadores de salud relevados prestan cobertura a todas o a la mayoría de estas terapias en estos grupos de pacientes.

Radioembolización y quimioembolización con microesferas para el tratamiento de tumores hepáticos / Radioembolization and chemoembolization with drug-eluting microspheres for the treatment of liver tumors

CONTEXTO CLÍNICO: Los tumores del hígado pueden ser primarios o metastásicos, siendo estos últimos los tumores malignos más frecuentes y principalmente secundarios a cáncer colorrectal. En los países desarrollados la sobrevida a los cinco años del cáncer colorrectal es del 55%. Según datos de GLOBOCAN 2012, en Argentina, es el segundo tumor más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer. Otros tumores que producen metástasis hepáticas incluyen el cáncer de mama (sobrevida global promedio de 3 a 10 meses), el melanoma (2,4 meses) y los tumores neuroendócrinos (5 a 57 meses). Para muchas neoplasias, la progresión del compromiso hepático es la primera causa de mortalidad. La resección quirúrgica es la única opción curativa, con una mediana de sobrevida de 21 a 46 meses. Sin embargo, solo alrededor del 20% de los casos son resecables, debido a la diseminación de las metástasis en todo el hígado. En los pacientes que presentan una única metástasis irresecable, y sin enfermedad extrahepática, las técnicas de ablación son una alternativa. Otras opciones de tratamiento son la quimioterapia, radioterapia, radioembolización (RE) y quimioembolización (QE). Por su parte, los tumores primarios de hígado constituyen la sexta causa de cáncer y la tercera de muerte en el mundo. El hepatocarcinoma (HC) representa más del 90% de los tumores hepáticos primarios. Según datos de GLOBOCAN 2012, en la Argentina, su incidencia es de 3,3 casos cada 100.000 habitantes (ajustado por edad), explicando el 3% de las muertes por tumores en el país. El HC usualmente ocurre sobre una enfermedad hepática crónica, incluidas las hepatitis virales y la cirrosis inducida por esteatohepatitis no alcohólica. La resección quirúrgica del HC se considera potencialmente curativa; la indicación de la misma depende principalmente de la extensión del tumor y de la trombosis venosa portal, así como de la función hepática previa. Si la resección no es posible, las opciones terapéuticas comprenden el trasplante, la ablación, la RE, la radioterapia, la quimioterapia sistémica o la QE. Tanto para el tratamiento de HC como para las metástasis hepáticas, se plantean como opciones de tratamiento la QE y RE con microesferas que apuntan a depositar la/s drogas a nivel del tumor. TECNOLOGÍA: El concepto básico de toda terapia intraarterial con catéter es la administración selectiva de la terapia. La QE con catéter se basa en la administración de altas dosis de quimioterapia selectivamente al tumor minimizando el daño del tejido circundante. Un sistema reciente para administrar medicamentos in situ lo constituyen las microesferas liberadoras de drogas, que permiten una liberación lenta y controlada de la quimioterapia, con embolización simultánea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la radioembolización y la quimioembolización con microesferas para el tratamiento de los tumores hepáticos primarios y metastásicos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((Chemoembolization, Therapeutic[Mesh] OR Chemoemboli*[tiab] OR radioemboli*[tiab] OR drug-eluting bead*[tiab] OR microspheres*[tiab]) AND ((Neoplasm* [Mesh]) AND (Liver*[tiab] OR hepatic*[tiab])) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron seis RS, un ECA, dos estudios observacionales, cinco GPC, siete ETS y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad no permite precisar si la radioembolización y la quimioembolización con microesferas son inferiores, similares o superiores a otros tratamientos habituales para tumores primarios o metástasis de hígado. La mayoría de las guías de práctica clínica internacionales coinciden en que la evidencia es insuficiente; aunque en ocasiones contemplan la posibilidad de su uso como una alternativa más (en especial la radioembolización con microesferas) en casos muy seleccionados de tumores irresecables. Las políticas de cobertura de financiadores privados estadounidenses relevados contemplan la cobertura de la radioembolización con microesferas en casos específicos de tumores irresecables; y consideran experimental a la quimioembolización con microesferas.

Paneles de genes en trastornos del espectro autista / Gene panels in autistic spectrum disorders

CONTEXTO CLÍNICO: El retraso del desarrollo y/o discapacidad intelectual (RD/ DI), afecta entre el 1 y el 3% de los niños en el mundo. A menudo, estos pacientes presentan trastornos del espectro autista (TEA). Al menos la mitad de los casos de RD/ DI, tienen como causa un trastorno genético. El diagnóstico es difícil porque se manifiestan con un amplio espectro de presentaciones fenotípicas. Los TEA son desórdenes heterogéneos del desarrollo neurológico, que afectan a más del 1 % de la población y son cuatro veces más frecuentes en los hombres que en las mujeres. Los individuos con TEA presentan déficits persistentes en la interacción y comunicación social, incluyendo alteración en la comunicación no verbal, como por ejemplo en el contacto visual. A su vez, presentan patrones restringidos de comportamiento y/ o interés, incluyendo movimientos estereotipados, inflexibilidad en las rutinas e intereses focalizados. Los TEA frecuentemente ocurren junto con otros desórdenes neurológicos, como epilepsia, esquizofrenia y discapacidad intelectual; y manifestaciones clínicas como alteraciones dismórficas, problemas gastrointestinales y trastornos del sueño. También puede manifestarse como parte de síndromes genéticos, incluyendo desórdenes monogénicos (por ejemplo el síndrome de X frágil y el síndrome Rett) o síndromes causados por anormalidades cromosómicas. Actualmente, los TEA con una causa genética identificable, corresponden a un 10- 20% de los casos. Dada la etiopatogenia multifactorial del RD/DI y los TEA, su diagnóstico es clínico y se realiza a través de entrevistas estructuradas o la aplicación de tests específicos. Se plantea que en los individuos en los que hay evidencia de daño en la morfogénesis temprana, desarrollarían TEA de una manera diferente que aquellos en los cuales la morfogénesis se produjo normalmente. Un importante subgrupo de pacientes presenta anormalidades menores en el examen físico un menor puntaje en la evaluación del cociente intelectual, anormalidades en las imágenes de cerebro por resonancia magnética, peor rendimiento funcional, una menor brecha en la relación hombre/mujer en cuanto a frecuencia de presentación y una menor recurrencia entre hermanos. Así, la racionalidad del estudio genético se basa en lograr un diagnóstico definitivo y etiológico. Dependiendo de la etiología, se pueden identificar riesgos médicos asociados, llevando al rastreo y potencial prevención de los mismos, así como al estudio de familiares. Se asume a su vez que un diagnóstico definitivo, evitaría estudios diagnósticos innecesarios. El análisis cromosómico por microarrays (CMA) es actualmente el estudio más utilizado. El mismo es capaz de detectar deleciones o duplicaciones del ADN, muy similar a un cariotipo pero con resolución microscópica. Otras técnicas son la secuenciación del genoma completo y exoma completo. Se postula a los paneles de genes como una alternativa para el estudio etiológico de los TEA. TECNOLOGÍA: Los paneles de genes proveen datos secuenciados de un subgrupo seleccionado de genes. Para el estudio de los TEA se proponen paneles compuestos por 62, 83, 101, 117 y 355 genes. En general, estos paneles son comparados con la secuenciación de Sanger, la cual determina la secuencia de grandes fragmentos de ADN seleccionados (aproximadamente 500 a 900 bases) y se lo considera el patrón de referencia. La secuenciación de Sanger se basa en la polimerización del ADN y el uso de dideoxinucleótidos que sirven como terminadores de la reacción. Se aísla y se clona el ADN que se desea secuenciar, este ADN se desnaturaliza y se emplea una sola hélice en la secuenciación. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la precisión diagnóstica, eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los paneles de genes para el estudio genético en los trastornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((Autism Panel[tiab] OR next gen generation sequencing) AND (Child Development Disorders, Pervasive[Mesh] OR Autistic[tiab] OR Autism[tiab] OR Kanner[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas (ETS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos estudios observacionales, cuatro GPC, una ETS y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada es muy escasa y de baja calidad metodológica, no permitiendo estimar la precisión diagnóstica, la efectividad y seguridad de los paneles de genes para el estudio genético de los pacientes con trastornos del espectro autista. Las diferentes guías de práctica clínica internacionales consultadas no hacen mención específica sobre los mismos. Las políticas de cobertura internacionales relevadas no contemplan su cobertura y lo consideran en etapa experimental.

Utilidad del test de ALCAT en la intolerancia alimentaria / Usefulness of the ALCAT test in food intolerance

CONTEXTO CLÍNICO: La alergia alimentaria se estima que afecta al 8% de la población y se caracteriza por una respuesta inmunológica clásica, como por ejemplo una reacción mediada por inmunoglobulina (Ig) E, en respuesta a una proteína específica. Esta reacción puede manifestarse con síntomas leves, como urticaria y estomatitis, hasta con un cuadro de anafilaxis. Otro tipo de reacción inmunológica causada por un alimento es la sensibilización de tipo IgG. Se trata de una forma alérgica que expresa un estado de sensibilización del paciente a un alérgeno alimentario determinado. Según varios autores, tiene escaso valor clínico, de modo que tan sólo la subclase IgG4 se ha relacionado con ciertos tipos de alergia. Por otro lado, la intolerancia alimentaria es una reacción fisiológica disparada por un aditivo alimentario o un alimento en particular, en la que no participa el sistema inmune. Presenta una frecuencia entre cinco y diez veces superior a la alergia. Inmediatamente tras la exposición se produce una reacción de microtoxicidad de carácter individual cuyas dianas son los linfocitos, granulocitos y plaquetas de la sangre. Se manifiesta por síntomas inespecíficos y crónicos como molestias abdominales, cefalea, fatiga y dolores músculo-esqueléticos. En este último caso la identificación del alimento disparador del cuadro puede ser difícil dada la naturaleza crónica de los síntomas. Se considera que la mejor manera para hacerlo es eliminando de la dieta los alimentos potencialmente causantes del cuadro. Se elimina un alimento o grupo de alimentos específicos por un período de tiempo determinado, y se observa si hay disminución o desaparición de los síntomas. Posteriormente pueden reintroducirse y evaluar si los síntomas reaparecen. Para el diagnóstico de intolerancia alimentaria también se propone el uso de diferentes tests de laboratorio, dentro de los cuales se encuentra el test de ALCAT (por sus siglas en inglés antigen leukocyte cellular antibody test). TECNOLOGÍA: El test de ALCAT es una técnica de laboratorio para valorar in vitro la intolerancia alimentaria. Se parte de una muestra de sangre total del paciente, a la cual se le agrega citrato sódico al 3,8 % como anticoagulante. La muestra se reparte en alícuotas de volumen idéntico y cada una de ellas se incuba con un extracto alimentario o aditivo, en condiciones optimizadas, durante un período estandarizado. Una alícuota es sometida al mismo proceso que el resto pero en ausencia de extracto, como control negativo específico para el paciente. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del test de ALCAT. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((Alcat test OR antigen leukocyte cellular antibody test) AND (intolerance to food OR food hypersensitivity OR food allergy)). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs, dos estudios observacionales, cuatro recomendaciones internacionales y ocho políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia es escasa y de baja calidad metodológica, no permitiendo estimar la precisión diagnóstica, la efectividad y seguridad del test de ALCAT (por sus siglas en inglés antigen leukocyte cellular antibody test), en condiciones clínicas consideradas manifestaciones de intolerancia alimentaria. Diferentes sociedades científicas internacionales consideran a este test en etapa experimental y no recomiendan su uso. Las políticas de cobertura internacionales relevadas no contemplan su cobertura.

Belimumab para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico / Belimumab for the treatment of systemic lupus erythematosus

CONTEXTO CLÍNICO: El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica, muy heterogénea, tanto en sus manifestaciones como en su curso clínico. Sus manifestaciones clínicas varían desde afecciones leves como decaimiento, artritis, compromiso de piel a otras mucho más graves, como compromiso renal o del sistema nervioso central. Se caracteriza por la producción de numerosos auto anticuerpos que juegan un rol importante en su patogenia. La enfermedad se puede presentar a cualquier edad pero es más común entre los 30 y 50 años. Predomina en mujeres con una relación de 10:1 y es más frecuente en hispanoamericanos, aborígenes americanos, afro-americanos y asiáticos, que en blancos caucásicos. Su prevalencia se encuentra entre 40 casos por 100.000 habitantes en blancos caucásicos del norte de Europa y 200 casos por 100.000 habitantes en afro-americanos. La incidencia es alrededor de 1 a 24 por cien mil habitantes en EE. UU, América del Sur, Europa y Asia. La supervivencia a cinco años actualmente supera el 90% en países desarrollados, sin embargo esto no es así en América Latina donde es más frecuente y más grave. En la cohorte latinoamericana de lupus de inicio reciente GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio del Lupus) los factores socio-económicos fueron marcadores pronósticos importantes y el LES fue más grave en la raza negra y en mestizos. Para poder evaluar la actividad de la enfermedad existen diferentes índices. Uno de ellos es el SELENA- SLEDAI (del inglés, Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment­Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) el cual es un índice global numérico (0 a 105 puntos) validado, fiable y sencillo. Otro instrumento de medición de actividad es el BILAG (del inglés, British Isles Lupus Assessment Group) el cual requiere una herramienta informática para su cálculo y es utilizado principalmente en ensayos clínicos; incluye un total de 86 ítems divididos en ocho órganos o sistemas; considerándose, BILAG A como enfermedad muy activa, B actividad intermedia, C actividad mínima o estable, D enfermedad inactiva, E enfermedad nunca activa. También suele utilizarse la evaluación global de la actividad (EVA) por el médico. El SRI (del inglés, SLE Responder Index) es una medida compuesta para evaluar respuesta al tratamiento, que consiste en una reducción mayor o igual a cuatro puntos en el SELENA-SLEDAI, ningún BILAG A, no más de un BILAG B y ausencia de empeoramiento de EVA. El tratamiento del LES se ha basado clásicamente en el uso de glucocorticoides, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, antipalúdicos y diversos inmunosupresores. Estos tratamientos han mejorado notablemente el pronóstico de la enfermedad en la mayoría de los pacientes, aunque no todos responden y en ocasiones su uso conlleva una importante toxicidad. LA TECNOLOGÍA: El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la forma soluble de la proteína estimuladora de los linfocitos B (BLYS, también conocido como BAFF) bloqueando la unión a su receptor en el linfocito B. Este bloqueo inhibe la supervivencia de las células B, así como su diferenciación a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de belimumab para el tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Belimumab[Supplementary Concept] OR LymphoStat-B[tiab] OR Benlysta[tiab] OR Belimumab[tiab]) AND (Lupus Erythematosus, Systemic[Mesh] OR Lupus Erythematosus[tiab] OR Systemic Lupus[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un meta-análisis, dos ECAs, un estudio observacional, dos GPC, cuatro ETS y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad metodológica mostró que el belimumab posee una eficacia leve/moderada para el tratamiento de pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico con autoanticuerpos positivos y alto grado de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar. No se recomienda en aquellos pacientes con afectación grave del sistema nervioso central y/o nefritis lúpica grave. Las guías internacionales lo recomiendan como una alternativa en estos pacientes, y los financiadores relevados (de EE.UU) contemplan su cobertura. Sin embargos su uso no se encuentra recomendado por evaluaciones de tecnologías sanitarias de países como Reino Unido, Escocia o Canadá dada la incertidumbre en la efectividad y la costo-efectividad.

Raltegravir para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Raltegravir for the treatment of human immunodeficiency virus infection

INTRODUCIÓN: La epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) surgió alrededor de 1980 y ha afectado a millones de personas. La fase más avanzada de esta infección se denomina síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la cual se manifiesta por la aparición de ciertos tipos de infecciones oportunistas y cánceres vinculados con el VIH. TECNOLOGÍA: Raltegravir es un inhibidor de la integrasa que se metaboliza a través de la glucuronidación y no tiene efecto en el citocromo 3A4. El riesgo de generar resistencia es menor cuando se administra con otros agentes activos; cuando ocurre está asociada a mutaciones en varios sitios potenciales, más comúnmente Q148R o N155H. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de raltegravir en diferentes poblaciones con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Raltegravir[Supplementary Concept] OR Raltegravir[tiab] OR MK 0518[tiab] OR MK0518[tiab] OR Isentress[tiab]) AND (HIV[Mesh] OR Immunodeficiency Virus[tiab] OR Acquired Immune Deficiency[tiab] OR AIDS Virus[tiab] OR HIV[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres ECAs, un estudio observacional, diez GPC, y siete políticas de cobertura. Estudios clínicos: Steigbigel y colaboradores publicaron en 2008, los resultados combinados de dos ECAs fase III, que incluyeron pacientes experimentados (699 en total), con niveles de RNA VIH-1 mayores a 1000 copias/ mm3 y resistencia documentada a al menos una droga de cada una de las siguientes clases: inhibidores de la transcriptasa reversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores de la proteasa. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir raltegravir versus placebo sumados a la TARV previa. El objetivo primario fue lograr un recuento menor a 50 copias/ml de ARN VHI-1. A la semana 16 se observó un 61,8% de pacientes del grupo raltegravir versus 34,7% en la rama placebo, que alcanzó el objetivo primario, con similares tasas de eventos adversos. En la semana 156 (aproximadamente 3 años), 51% versus 22% de los pacientes, alcanzó dicho objetivo. Luego de la semana 156 todos los pacientes recibieron la droga en forma abierta hasta la semana 240 (aproximadamente 4 años y medio), encontrándose un 6% de falla al tratamiento. Guías de práctica clínica y recomendaciones de sociedades científicas: El Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2014-2015, sustenta la indicación de raltegravir como una opción dentro del triple esquema de tratamiento de inicio de TARV, especialmente en combinación con tenofovir + emtricitabina o lamivudina ((grado de recomendación/ nivel de evidencia (apéndice 1): AI)). Dependiendo del perfil de resistencia y tolerancia al esquema previo, se le considera como una opción dentro del esquema que se sugiere administrar a los pacientes con antecedentes de falla a uno o varios tratamientos previos (AI/ AII). Políticas de cobertura: Las políticas de cobertura relevadas, de seis financiadores privados de salud en EE.UU. (Aetna, Cigna, BlueCross and BlueShield of Illinois, BlueCross and BlueShield of Carolina, Texas department of State Health Services, Health Alliance) lo cubren. Esta tecnología tiene recupero por el Sistema Único de Reintegro de la Superintendencia de Servicios de Salud de Argentina, en caso de falla previa a múltiples tratamientos y con resultados de test de resistencia disponibles. Costos: El costo aproximado de venta al público para un mes de tratamiento, en dosis de 800 mg/día, es de ARS 22.500 (pesos argentinos, julio 2015), equivalente a aproximadamente USD 2.700 (dólares estadounidenses, julio 2015). CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad metodológica mostró que raltegravir es eficaz para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto en pacientes vírgenes como con falla a tratamientos previos. La mayoría de las guías de práctica clínica lo consideran como una opción válida tanto en adultos como en niños, así como en pacientes con co-infección con hepatitis C y tras una exposición a fuentes potenciales de contagio. Algunas de ellas mencionan a los costos como una potencial limitación para su utilización. Las recomendaciones y políticas de cobertura relevadas consideran su uso, aunque la Organización Mundial de la Salud restringe su uso a los casos de falla a tratamientos previos.

Evaluación de técnicas de amplificación de ácido nucleico (NAT) para detección del virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis C y hepatitis B en bancos de sangre / Assessment on nucleic acid amplification techniques (nat) for human immunodeficiency, hepatitis C and hepatitis B virus screening in blood banks

CONTEXTO CLÍNICO: Las transfusiones de sangre y hemoderivados constituyen una terapéutica frecuente en la actualidad. Sin embargo, si no se toman las medidas necesarias, quienes reciben las donaciones pueden contraer ciertas enfermedades. Disminuir los riesgos de la transmisión de enfermedades infecciosas es un requisito indispensable para los servicios de medicina transfusional.Para tender a la eliminación de este riesgo, se pueden implementar tres tipos de estrategias: a) tratar los componentes con métodos para inactivación de patógenos, con la finalidad de eliminar agentes infecciosos, b) implementar políticas para la captación del donante no relacionado, habitual y responsable y c) aplicar métodos para detección de infecciones transmisibles con una mayor sensibilidad. En relación a esto último, la detección de marcadores serológicos para infecciones transmisibles por transfusión es muy eficiente y ha reducido de manera importante el impacto de esta complicación transfusional en las últimas décadas.1, 2 Sin embargo, existe un período de ventana, en el cual un donante infectado y potencialmente infectante, no presenta niveles dosables de marcadores serológicos; por este motivo se ha postulado el uso de técnicas que permitan la detección en este período de ventana. Un ejemplo de ellos es la técnica NAT (por sus siglas en inglés: nucleic acid amplification Technology), la cual es una prueba de biología molecular que se ha postulado a nivel mundial desde 1999, para la detección del material genético de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C (VHC) y hepatitis B (VHB) con el fin de disminuir el período de ventana de no-detección, en las muestras provenientes de donantes infectados. TECNOLOGÍA: NAT se realiza mediante la realización de los siguientes pasos básicos: la preparación de la muestra, la amplificación de secuencias de ácido nucleico, y la detección de productos de amplificación (amplicons). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la técnica de amplificación de ácido nucleico en forma rutinaria para la detección del virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C y el de la hepatitis B en muestras de sangre de donantes. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Nucleic Acid Amplification Techniques[Mesh:NoExp] OR Amplification Tech*[tiab] OR Nucleic-Acid Amplificat*[tiab] OR DNA Amplificat*[tiab] OR RNA Amplificat*[tiab] OR NAT[tiab]) AND (Blood Donors[Mesh] OR Blood Don*[tiab] OR Blood Banks[Mesh] OR Blood Bank*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos estudios observacionales, una revisión no sistemática, cuatro GPC, una ETS, seis normas y dos evaluaciones económicas. CONCLUSIONES: Si bien existe escasa evidencia de moderada calidad metodológica que muestra que la utilización de la técnica de amplificación de ácido nucleico (NAT) es efectiva en la detección de los virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis C y hepatitis B en el período ventana serológico, la magnitud del beneficios de su aplicación en forma rutinaria en muestras de sangre de donantes no ha sido aún aclarada. Si bien el uso de NAT se encuentra muy extendido en el mundo y muchas normativas y guías internacionales lo recomiendan; su implementación no es mandatorio en muchos otros países. La Organización Mundial de la Salud aún no lo recomienda en forma rutinaria para todos los países, sobre todo debido a que se estima que los potenciales beneficios de su aplicación son bajos a expensas de un alto costo. Su uso estaría más justificado en contextos con una mayor prevalencia e incidencia de infecciones transmisibles por la sangre.

Panel de detección de anticuerpos para miopatías inflamatorias idiopáticas / Antibody screening panel for idiopathic inflammatory myopathies

CONTEXTO CLÍNICO: Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades reumáticas autoinmunes poco frecuentes que se caracterizan por debilidad muscular, lesiones cutáneas y compromiso orgánico sistémico. Basados en las características clínicas e histológicas, se clasifican en: dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miopatía necrotizante (MN) y miositis por cuerpos de inclusión (MCI). Si bien se han propuestos nuevos criterios clasificatorios de la enfermedad, como los basados en las manifestaciones clínicas y serológicas, actualmente continúan utilizándose los criterios clasificatorios clásicos (Bohan-Peter). Estos últimos, consisten en una combinación de manifestaciones clínicas, laboratorio, electromiograma y hallazgos histológicos, no incluyendo los anticuerpos. Algunos pacientes no presentan compromiso muscular y el cuadro se expresa predominantemente por otras manifestaciones sistémicas como el compromiso pulmonar o cutáneo, siendo un ejemplo de ello el síndrome antisintetasa. Este último se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti sintetasa (anti Jo1, anti PL7 y anti PL12, entre otros), enfermedad intersticial pulmonar y/o miositis y, frecuentemente, se asocia a otras manifestaciones clínicas como artritis, manos de mecánico, fenómeno de Raynaud y fiebre. Si bien algunas características clínicas de las MII son distintivas, la biopsia muscular es indispensable para arribar a un diagnóstico seguro. La resonancia magnética muscular y la detección de autoanticuerpos se han convertido en herramientas diagnósticas adicionales útiles. Según su especificidad diagnóstica, los autoanticuerpos encontrados se subdividen en auto anticuerpos miositis específicos (AME) y en anticuerpos asociados a miositis (AAM). Entre los AME se destacan los anti aminoacil ARN sintetasa (o anticuerpos anti sintetasa), el anti Mi-2 y el anti partícula de reconocimiento de señal (anti SRP); mientras que los AAM más frecuentes son el anti Ro/ SSA, el anti U1RNP, anti PM/ Scl y el anti Ku. El anti Mi-2 se asocia a la DM clásica, mientras que el anti SRP a cuadros de mayor severidad. Si bien, ningún anticuerpo es 100% específico para MII, en contraste con los AME, los AAM suelen encontrarse en cuadros de superposición con otras enfermedades del tejido conectivo. Una de las asociaciones posibles es entre las MII y la esclerodermia sistémica, constituyendo un síndrome de superposición. En estos casos puede encontrarse positividad del anti PM/Scl. El modo más objetivo para caracterizar la reactividad de los anticuerpos es la búsqueda de la reacción antígeno-anticuerpo, con diferentes técnicas de inmunoprecipitación. Otras técnicas utilizados son ELISA (por sus siglas del inglés: enzyme-linked immunoassay) e inmunoblot. Estas técnicas suelen ser laboriosas, más costosas, requieren un entrenamiento específico y están desarrolladas para detectar anticuerpos individualmente. En los últimos años, se han propuesto paneles de autoanticuerpos que permiten medir varios de ellos en conjunto. TECNOLOGÍA: El panel de detección de anticuerpos para miopatías inflamatorias idiopáticas (Euroimmun, Lübeck, Germany), consiste en una tira con siete auto antígenos: Mi-2, Ku, PM-Scl, Jo-1, Pl-7, Pl-12 and SSA/Ro-52, el cual debe utilizarse en un laboratorio con temperatura controlada entre 20o C y 22oC. Las tiras se encuentran recubiertas y separadas electroforéticamente, de modo tal que permiten la detección de dichos anticuerpos utilizando la técnica de inmunoensayo lineal. Aunque no es el patrón oro, el imnunoensayo lineal tiene buenas características operativas al compararlo con la inmunoprecipitación.11 También existen otras versiones similares de este panel. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del panel de detección de anticuerpos para miopatías inflamatorias idiopáticas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (rheumatic diseases AND panel of Mi-2, Ku, PM-Scl, Jo-1, Pl-7, Pl-12 and SSA/Ro-52). Adicionalmente se realizó una búsqueda manual. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS;: Existen estudios que investigan los anticuerpos presentes en los pacientes con miositis y relevan su frecuencia, pero no evalúan el uso o las características operativas del panel. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad metodológica sugiere la posible utilidad del panel de anticuerpos para el diagnóstico y pronóstico de las miopatías inflamatorias idiopáticas. Sin embargo, los criterios clasificatorios clásicos que continúan vigentes y se aplican en la práctica diaria para el diagnóstico, no incluyen los autoanticuerpos. Las guías de práctica clínica no mencionan ni recomiendan el uso del panel. El dosaje de algunos de los mismos podría resultar útil, a evaluar en cada paciente en particular. De solicitarse varios anticuerpos individuales, realizar el panel resultaría menos costoso. Una sola política de cobertura internacional encontrada contempla su cobertura.

Trasplante de médula ósea haploidéntico para pacientes con neoplasias hematológicas / Haploidentical bone marrow transplantation in patients with blood cancers

CONTEXTO CLÍNICO: Las neoplasias hematológicas son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas que afectan a la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. Las causas más frecuentes de estos trastornos son las translocaciones cromosómicas. Las formas más agresivas de la enfermedad requieren tratamiento con quimioterapia, radioterapia y, en algunos casos, trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. El trasplante de células progenitoras tiene lugar en el algoritmo terapéutico previsto para ciertos tipos de enfermedades oncohematológicas, destacándose la leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, anemia aplástica adquirida, síndromes mielodisplásicos, leucemia linfática crónica, leucemia mieloide crónica, mielofibrosis y el Linfoma no Hodgkin. Las células progenitoras pueden proceder de la médula ósea, de sangre periférica o sangre del cordón umbilical. A su vez, según el tipo de donante, el trasplante se clasifica en autólogo (los progenitores hematopoyéticos son del propio paciente), singénico (el donante es un hermano gemelo univitelino) o alogénico (HLA- idéntico, o bien haploidéntico, este último cuando donante y receptor comparten un solo haplotipo del sistema HLA). El trasplante alogénico ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Los mejores resultados se han observado en pacientes que recibieron aloinjertos provenientes de hermanos HLA idénticos.2 Sin embargo, los resultados clínicos del trasplante dependen de una serie de factores como el tipo de trasplante, el nivel de histocompatibilidad, el tipo de enfermedad primaria, la edad y salud general del receptor, características específicas del dador, el tipo y dosis de quimio terapia o radioterapia recibidas previo al trasplante, y las complicaciones presentadas. Entre las dificultades más importantes del trasplante de médula ósea alogénico está la de encontrar donantes compatibles. La posibilidad de encontrar un hermano HLA 100% compatible es del 25%. Cuando esto no es posible se deben buscar donantes alternativos, ya sea voluntarios adultos no relacionados pero 100% compatibles, sangre de cordón umbilical compatible o donantes parcialmente compatibles (haploidéntico).2 La posibilidad de encontrar un donante HLA idéntico no relacionado varía del 60-70% para la población caucásica a menos del 10% en el caso de las minorías étnicas; el proceso de búsqueda y preparación de un donante no relacionado puede llevar alrededor de cuatro meses, haciendo esta opción menos probable para los pacientes que requieren un trasplante urgente; además, el trasplante de donante no relacionado se asocia a una alta mortalidad y morbilidad. La sangre de cordón umbilical ofrece algunas ventajas, por su facilidad de obtención, la ausencia de riesgo del donante, una reducción en el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y criterios menos estrictos en cuanto la compatibilidad donante- receptor. Sin embargo, el éxito del injerto continúa siendo una preocupación debido al bajo número de células progenitoras contenidas en una unidad de sangre de cordón umbilical y a la lenta recuperación de los neutrófilos. El trasplante de células progenitoras provenientes de médula ósea (también llamado trasplante de médula ósea) de familiares HLA parcialmente compatibles o haploidénticos, se postula como una alternativa para aquellos pacientes que no tienen hermanos o donantes no relacionados HLA idénticos. TECNOLOGÍA: El trasplante de médula ósea haploidéntica no exige que exista compatibilidad 100% entre donante y receptor dado que utiliza como donante a un familiar con una compatibilidad del 50% (comparten un solo haplotipo HLA). Los potenciales donantes haploidénticos incluyen los padres biológicos, hermanos, primos y los hijos de un paciente. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del trasplante de médula ósea haploidéntica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((Bone Marrow Transplantation[Mesh] OR marrow transplantat*[tiab] OR Bone-Marrow Graft*[tiab]) AND (haploidentic*[tiab])) AND (Leukemia[Mesh] OR Leukemi*[tiab] OR Leucocythaemi*[tiab] OR Leucocythemi*[tiab] OR Lymphoma[Mesh] OR Lymphom*[tiab] OR Germinoblastic Sarcoma*[tiab] OR Reticulolymphosarcoma*[tiab] OR Germinoblastom*[tiab]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron seis estudios observacionales, tres GPC y cinco políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Existe evidencia escasa y de baja calidad metodológica, que muestra que el trasplante de médula ósea de donante haploidéntico podría constituir una alternativa en el caso de no contarse con un donante 100% compatible; especialmente cuando la urgencia del caso dificulte la espera de células madres de donantes no relacionados. Las guías y políticas de cobertura relevadas no lo recomiendan explícitamente, ni especifican sus posibles usos.

Agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis / Biologic agents for the treatment of psoriasis

CONTEXTO CLÍNICO: La psoriasis es una enfermedad autoinmune crónica de la piel que afecta al 2-3% de la población mundial. La edad habitual de presentación es entre los 15 y 25 años. La forma más frecuente es la psoriasis en placas, también llamada psoriasis vulgar, la cual afecta sobre todo los codos, rodillas, cuero cabelludo y región sacra.1,2 Otras formas son la psoriasis pustulosa, en gota y la eritrodermia. Para definir la gravedad de la enfermedad en la práctica se utiliza normalmente el porcentaje de superficie corporal afectada (BSA, su sigla del inglés body surface area), considerando la palma de la mano como un 1% de dicha superficie; o el índice PASI (por sus siglas en inglés Psoriasis Area and Severity Index). Este último, valora el eritema, la induración y la descamación de las lesiones y las relaciona con el área afectada en cada una de ellas; utilizándose el PASI 75 (mejoría igual o superior al 75% del PASI basal), como medida de eficacia en los ensayos clínicos. En función de este, se considera psoriasis grave cuando el mismo es igual o mayor a 10. Sin embargo, la afectación cutánea objetivable, es en muchos casos insuficiente como criterio de gravedad. De hecho se define a la psoriasis como moderada, cuando afecta entre el 5-10%, o grave si compromete más del 10% de la superficie corporal, o bien la BSA es inferior pero se encuentra localizada en áreas de alta repercusión funcional o de difícil tratamiento tópico. Para el manejo de la psoriasis moderada o grave existen diversos tratamientos sistémicos aprobados como la fototerapia, la fotoquimioterapia, agentes sistémicos clásicos (ciclosporina, metotrexato y acitretina) y agentes biológicos. Estos tratamientos pueden ser empleados solos o en combinación. Se postula el uso de agentes biológicos de forma individual para la psoriasis en placa moderada o grave, en pacientes que no han respondido, tienen intolerancia o contraindicación a otros tratamientos sistémicos o a la fototerapia. TECNOLOGÍA: Los cuatro agentes biológicos actualmente aprobados por la FDA (por su sigla en inglés: Food and Drugs Administration), por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla del inglés European Medicines Agency) y por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de Argentina para esta indicación son: infliximab, etanercept, adalimumab y ustekinumab.5, El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, humano-murino, que se conjuga con gran afinidad con la forma soluble y transmembrana del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα), inhibiendo su actividad funcional. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento con infliximab, etanercept, adalimumab y ustekinumab en pacientes con psoriasis en placas modera/severa. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Biologics[tiab] OR alefacept[Supplementary Concept] OR Amevive[tiab] OR alefacept[tiab] OR adalimumab [Supplementary Concept] OR Humira[tiab] OR adalimumab[tiab] OR Trudexa[tiab] OR etanercept[Supplementary Concept] OR etanercept[tiab] OR Enbrel[tiab] OR infliximab[Supplementary Concept] OR Remsima[tiab] OR Remicade[tiab] OR Inflectra[tiab] OR infliximab[tiab] OR Ustekinumab[tiab] OR Ustekinumab[Supplementary Concept] OR Stelara[tiab]) AND (Psoriasis [Mesh:NoExp] OR Psoriasis[tiab]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el presente reporte se incluyeron un meta-análisis que comparó los agentes biológicos contra placebo, una meta-análisis y 1 ECA que los compararon contra otros agentes biológicos, una RS que comparó contra otros tratamientos sistémicos y fototerapia, tres GPC, un consenso de expertos, cuatro ETS y 29 políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad metodológica acerca de la eficacia a corto plazo del tratamiento con agentes biológicos en pacientes con psoriasis en placa moderada a severa con respuesta inadecuada a terapia sistémica, fototerapia o contraindicación a alguno de estos últimos. Un solo ensayo clínico aleatorizado, que realiza comparaciones directas, y otros basados en comparaciones indirectas así como evaluaciones de tecnologías sanitarias, sugieren que el infliximab sería el agente más efectivo en la etapa de inducción del tratamiento. La evidencia a largo plazo sobre la eficacia del tratamiento con agentes biológicos tanto contra placebo como en comparación contra otros agentes sistémicos o fototerapia, es escasa y heterogénea. Las guías de práctica clínica, así como diversas políticas de coberturas coinciden en recomendar el uso de agentes biológicos en este grupo de pacientes.

Insulina glargina en niños menores a seis años de edad / Insulin glargine in children under six years old

CONTEXTO CLÍNICO: La Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) es la enfermedad metabólica más frecuente en la infancia y adolescencia. Su frecuencia ha aumentado en los últimos años en todo el mundo, siendo más notable en los niños menores de seis años de edad. La incidencia encontrada en Argentina varía entre 4,3 (IC 95%: 2,21­7,51) a 8,0 (IC95%: 2,18­17, 60) cada 100.000 personas-año, según los diferentes centros participantes de los dos mayores estudios de base poblacional. Se trata de una enfermedad autoinmune crónica en la cual se produce una destrucción de las células beta del páncreas, mediada por linfocitos T, lo que conlleva a una deficiencia de insulina. Puede predecirse el inicio de la misma, utilizando una combinación de auto- anticuerpos, mediciones de valores de glucemia y tipificación genética. También se considera que existe una forma no autoinmune con similitudes clínicas, pero caracterizada por la ausencia de auto anticuerpos dirigidos al páncreas. En lo que respecta al tratamiento, la insulina es esencial para los pacientes que padecen DM1, existiendo diferentes tipos y esquemas de administración de la misma. En los niños menores de 6 años es un desafío, dado que el riesgo de hipoglucemias inducidas por el tratamiento es más de dos veces que el observado en niños mayores. La insulina glargina es una insulina basal de acción prolongada, que se aplica una sola vez al día. Ha mostrado producir mayor estabilidad de la glucemia, mejor control de la glucemia en ayunas y menor riesgo de hipoglucemias en adultos con DM1. En este contexto se propone a la insulina glargina para el tratamiento de la DM1 en niños menores de seis años de edad. TECNOLOGÍA: La insulina glargina es un análogo de la insulina recombinante humana de acción prolongada. Difiere de la insulina normal en que la asparagina está sustituida por glicina en la posición 21 y que se han añadido dos residuos de arginina en el extremo C terminal de la cadena b. Esto le confiere un inicio de acción a las cuatro horas y una duración de la acción mayor a 24 horas, manteniendo una concentración constante, sin incrementos pronunciados de la misma, permitiendo su administración una sola vez al día. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de insulina glargina en niños menores de seis años. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y DARE), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECA, dos ETS, dos GPC y una política de cobertura. CONCLUSIONES: Existe escasa evidencia que evalúa el uso de insulina glargina en niños menores a seis años de edad con Diabetes Mellitus tipo 1. La evidencia actual no es suficiente para determinar si el control de la glucemia y el riesgo de hipoglucemias serían superiores o inferiores a los obtenidos con insulina NPH. A pesar de esto en algunos países se la considera una opción de tratamiento de segunda línea en los casos de dificultades en la adherencia a múltiples inyecciones diarias.

Insulina degludec para el tratamiento de la diabetes mellitus / Insulin degludec for the treatment of Diabetes Mellitus

CONTEXTO CLÍNICO: La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por hiperglucemia. Se asocia con una morbimortalidad importante y algunas de sus complicaciones a largo plazo son: retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedades cardiovasculares. Se clasifica en DM tipo 1 (DM1), en la que existe una deficiencia absoluta en la secreción de insulina y en DM tipo 2 (DM2) en la cual la hiperglucemia es el resultado de la resistencia a la insulina, pudiendo existir cierto grado de deficiencia relativa de la misma. TECNOLOGÍA: La insulina degludec es una insulina basal de última generación con acción ultra-prolongada y estable, que ha sido formulada para formar complejos multihexámeros solubles que después de la inyección subcutánea producen depósitos de monómeros que son absorbidos lentamente por la circulación sanguínea. Este mecanismo resulta en un perfil farmacocinético y farmacodinámico plano y estable. La vida media es de aproximadamente 25 horas y la duración de la acción de alrededor de 40 horas, lo que permite su administración una sola vez al día, incluso a intervalos variables.1, 4 Fue aprobada por EMA y ANMAT en lapiceras pre-llenadas de 100 y 200 unidades/ml. Actualmente, en la Argentina sólo se encuentra disponible la presentación de 100 unidades/ml. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de insulina degludec para el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y Diabetes Mellitus tipo 2. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia:(("insulin degludec"[Supplementary Concept] OR "insulin degludec"[All Fields]) AND versus[All Fields] AND ("glargine"[Supplementary Concept] OR "glargine"[All Fields] OR "insulin glargine"[All Fields])) OR (versus[All Fields] AND ("insulin detemir"[Supplementary Concept] OR "insulin detemir"[All Fields])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas (EE), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Se encontraron dos RS, tres ETS y una política de cobertura. Vora y colaboradores publicaron en el 2014 un meta-análisis financiado por el fabricante, que incluyó siete ECAs (4576 pacientes) y que comparó a la insulina degludec con insulina glargina, ambos administrados una sola vez al día, con un rango de duración de los estudios entre 26 y 52 semanas. Dos de los estudios incluían una rama de régimen de administración flexible de degludec, excluyéndose este subgrupo de pacientes del meta- análisis. El objetivo primario fue evaluar la diferencia en el control de los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c); siendo objetivos secundarios la diferencia en el número de episodios de hipoglucemia, la glucemia basal y la dosis requerida de insulina. Respecto a los episodios de hipoglucemia, se analizaron en tres categorías: nocturna no severa, diurna no severa y severa. Todos los estudios incluidos eran ensayos aleatorizados, basados en la estrategia de tratamiento guiada al objetivo, de grupos paralelos, abiertos, de no inferioridad. La estrategia guiada al objetivo consiste en obtener valores de auto monitoreo de glucosa menores a 90 mg/dL promedio en tres días consecutivos. Se analizaron tres categorías de ECAs: pacientes con DM1 tratados previamente con cualquier régimen de insulina en bolo-basal (DM1 B/B), DM2 vírgenes de tratamiento con insulina y sujetos con DM2 que recibieron previamente terapia en bolo-basal (DM2 B/B). Se encontraron resultados similares en los cambios porcentuales de HbA1c en ambos grupos, con una diferencia entre degludec menos glargina (diferencia de deltas) de 0,06% (IC95%: de -0,04 a 0,15%); 0,08% (IC95%: de -0,01 a 0,16%); y 0,08% (IC95%: de -0,05 a 0,21%) respectivamente en cada grupo. Por otro lado, la reducción en los valores de glucemia en ayunas fue significativamente mayor en los pacientes con DM1 B/B tratados con insulina degludec vs. glargina (diferencia de deltas: -10,81 mg/dl; IC 95%: -20,36; -1,8) y en aquellos con DM2 vírgenes de tratamiento con insulina (-6,13 mg/ dl; IC 95%: -9,73; -2,7). CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad que muestra que, comparada con la insulina glargina, la insulina degludec tiene una eficacia similar en el control de la HbA1c, y en algunos grupos de pacientes reduce levemente la frecuencia de hipoglucemias. No existen estudios que evalúen su efectividad en términos de complicaciones micro y macro vasculares, ni su seguridad a largo plazo. Tampoco hay evidencia acerca de la eficacia de la misma en sujetos que, por difícil manejo de la enfermedad, serían candidatos a recibir tratamiento con bomba de insulina.

Stents biodegradables y stents con estrutura bioabsorbible para enfermedad coronaria / Biodegradable stents and bioresorbable scaffold stents in coronary artery disease / Stents biodegradáveis e stents com estrutura bioabsorvível para doença coronária

INTRODUCCIÓN: Se denomina enfermedad arterial coronaria (EAC) al estrechamiento de la luz vascular debida al depósito de placas ateroescleróticas. En la Argentina, en 2010, 30,5% de las muertes se debieron a causas cardiovasculares, siendo las isquémicas las más importantes. Ante la falla del tratamiento médico las opciones son el bypass coronario o la angioplastia transluminal percutánea, usualmente con la inserción de stents. Los primeros stents desarrollados fueron los metálicos (SM). Posteriormente, aparecieron los stents liberadores de drogas (SLD), recubiertos de polímero duradero impregnado en drogas anti-proliferativas lo que se asoció con una reducción de la re estenosis arterial en algunos grupos de pacientes. Recientemente aparecieron los stents con polímero biodegradable (SBD, en inglés: Biodegradable polymer stents) y los stents con estructura bioabsorbible (SBA, en inglés: Bioresorbable stents, bioresorbable scaffold stents) con la ventaja potencial de presentar menor trombosis intra-stent y menor necesidad de doble antiagregación. TECNOLOGÍA: Los SBD incorporan a la plataforma de metal un polímero biodegradable impregnado con drogas anti-proliferativas. Este polímero se degrada lentamente, lo cual minimiza el riesgo asociado con la permanencia prolongada del polímero en la pared arterial, aunque la plataforma de metal permanece en el vaso. En el caso de los SBA, la plataforma es reemplazada por una que se absorbe en el tiempo. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de SBD y SBA en pacientes con enfermedad arterial coronaria. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se reportan los resultados principales. Se incluyeron dos meta-análisis, un ECA posterior, y dos ETS. CONCLUSIONES: Existe al momento escasa evidencia comparativa directa entre SBD y SM que no muestra diferencias clínicamente relevantes en eventos cardiacos mayores, para el tratamiento de la EAC. Existe evidencia de alta calidad metodológica que no mostró diferencias clínicamente significativas entre los SBD y SLD con polímero permanente en los pacientes que tienen indicación de SLD, en desenlaces duros como incidencia de IAM y mortalidad, en el corto plazo; siendo inconsistentes los resultados respecto al riesgo de trombosis del stent. Por otro lado, no existe evidencia para los SBA en comparación con los SBD y SM. Las políticas de cobertura identificadas consideran a los SBD y SBA aún en etapa experimental. Sin embargo, ambos tienen ventajas potenciales que son estudiadas en varios ECAs en curso.

INTRODUCTION: Coronary artery disease (CAD) is the narrowing of the vascular lumen due to atherosclerotic plaque buildup. In Argentina, 30.5% of deaths were due to cardiovascular causes in 2010, being the ischemic causes the most important ones. When medical treatment fails, coronary bypass or percutaneous transluminal angioplasty, usually with stent placement, become the options. The first stents developed were the bare-metal stents (BMS). Later, drug-eluting stents (DES), coated with a long-lasting polymer and soaked in anti-proliferative drugs came up; these were associated with a decrease in arterial restenosis in some groups of patients. Recently, biodegradable polymer stents (BDS) and the bioresorbable scaffold stents, bioresorbable scaffold stents (BRS) came into scene with the potential advantage of presenting less intrastent thrombosis and a lower need for double anti-aggregation therapy. TECHNOLOGY: BDSs incorporate a biodegradable polymer soaked in anti-proliferative drugs to the metal platform. This polymer slowly degrades minimizing the risk associated with prolonged permanence of the polymer on the arterial wall, even though the metal platform remains in the vessel. In the case of BRSs, the platform is replaced with one that is absorbed with time. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related issues regarding the use of BDS and BRS in patients with coronary artery disease. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTAs) and economic evaluations, clinical practice RESULTS: The main results are reported below.guidelines and coverage policies of other health systems, when available. Two meta-analyses, one RCT of later date and two HTAs were included. CONCLUSIONS: At present, there is poor direct comparative evidence between BDS and MS not showing clinically relevant differences in major cardiac events, for the treatment of CAD. There is evidence of high methodological quality not showing clinically significant differences between BDS and permanent polymer-coated DES in patients with indication for DES, in difficult outcomes such as the incidence of AMI and mortality, at short term, being the results inconsistent in terms of risk of stent thrombosis. On the other hand, there is not evidence favoring BRS versus BDS and MS. The identified coverage policies consider that BDS and BRS are still at experimental stage. However, both of them have potential advantages that are being studied in several ongoing RCTs.

INTRODUÇÃO: Denomina-se doença arterial coronária (DAC) ao estreitamento da luz vascular devido ao depósito de placas ateroscleróticas. Na Argentina, em 2010, 30,5% das mortes foram por causas cardiovasculares, sendo as isquêmicas as mais importantes. Ante a falha do tratamento médico as opções são o bypass coronário ou a angioplastia transluminal percutânea, usualmente com a inserção de stents. Os primeiros stents desenvolvidos foram os metálicos (SM). Posteriormente, apareceram os stents liberadores de drogas (SLD), recobertos de polímero duradouro impregnado em drogas anti-proliferativas, o que se associou com uma redução da re estenose arterial em alguns grupos de pacientes. Recentemente apareceram os stents co, polímero biodegradável (SBD, em inglês: Biodegradable polymer stents) e os stents com estrutura bioabsorvível (SBA, em inglês: Bioresorbable stents, bioresorbable scaffold stents) com a vantagem potencial de apresentar menor trombose intra-stent e menor necessidade de duplo anti agregante. TECNOLOGIA: Los SBD incorporam a plataforma de metal um polímero biodegradável impregnado com drogas anti-proliferativas. Este polímero se degrada lentamente, minimizando o risco associado com a permanência prolongada do polímero na parede arterial, ainda que a plataforma de metal permaneça no vaso. No caso dos SBA, a plataforma é substituída por uma que se absorve ao longo do tempo. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso de SBD e SBA em pacientes com doença arterial coronária. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos (incluindo Medline, Cochrane e CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde quando estavam disponíveis. RESULTADOS: Reportam-se os principais resultados. Incluíram-se duas meta-análises, um ECA posterior, e duas ATS. CONCLUSÕES: Existe atualmente escassa evidência comparativa direta entre SBD y SM que não mostra diferenças clinicamente relevantes em eventos cardíacos maiores, para o tratamento da DAC. Existe evidencia de alta qualidade metodológica que não mostrou diferenças clinicamente significativas entre os SBD e SLD com polímero permanente nos pacientes que têm indicação de SLD, em desfechos duros como incidência de IAM e mortalidade em curto prazo; sendo inconsistentes os resultados referentes ao risco de trombose do stent. Por outro lado, não existe evidência para os SBA comparados aos SBD e SM. As políticas de cobertura identificadas consideram aos SBD e SBA ainda em etapa experimental. Porém, ambos têm vantagens potenciais que são estudadas em vários ECAs em curso.

PET y PET/TC en melanoma / PET and PET/CT in melanoma / PET e PET/TC em melanoma

INTRODUCCIÓN: El melanoma cutáneo (MC) es un tumor maligno de estirpe melanocítica, con alta capacidad para producir metástasis. Los sitios más frecuentes de origen son la piel y las mucosas. A nivel mundial se ha incrementado su incidencia en las últimas décadas. Argentina, presentó una tasa de mortalidad de 1,3 defunciones /100.000 personas en el período 2000-2004. Los avances en el tratamiento permitieron mejorar la sobrevida; siendo la estadificación del tumor el predictor más importante del resultado. En este contexto, se postula a la tomografía por emisión de positrones (PET) como una opción tanto para la estadificación como para la evaluación de recaídas. TECNOLOGÍA: La PET es un método de medicina nuclear que provee información de la función y metabolismo tisular. Al combinarse con la Tomografía Computada (PET/TC), se obtienen imágenes que proporcionan información anatómica y funcional. El radiotrazador utilizado es el 18 FDG, el cual se acumula en las células malignas del melanoma. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de PET y PET/TC para la estadificación y evaluación de recaídas en melanoma. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: No se encontraron estudios que evalúen eficacia. Se identificaron cinco RS, diez GPC, una Evaluación de Tecnología Sanitarias y 13 políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Existe evidencia de moderada calidad metodológica, basada en estudios observacionales heterogéneos, que coinciden en la utilidad del PET y PET/TC en estadíos avanzados de la enfermedad (III y IV), tanto para estadificación como para evaluación de recaídas. Las principales guías internacionales actuales lo consideran como una opción para estas indicaciones. Existe consenso en no cubrir su indicación para evaluación de ganglios centinela.

INTRODUCTION: Skin melanoma (SM) is a malignant tumor of melanocytic type, highly capable of producing metastases. It most commonly originates in the skin and mucous membranes. Its incidence has increased in the last decades worldwide. Argentina had a mortality rate of 1.3 deaths /100,000 people between 2000 and 2004. Treatment advances have allowed survival improvement; tumor staging being the most important predictor of result. In this context, positron emission tomography (PET) has been proposed as an alternative both for staging as well as for relapse assessment. TECHNOLOGY: PET is a nuclear medicine technique which provides information on tissue function and metabolism. When combined with Computed Tomography (PET/CT), the images obtained offer anatomical and function information. The radiotracer used is 18 FDG, which builds up in melanoma malignant cells. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related issues on the use of PET and PET/CT for melanoma staging and relapse assessment. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (CRCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: No studies assessing efficacy were found. Five systematic reviews (SRs), ten clinical practice guidelines (CPGs), one Health Technology Assessment and 13 coverage policies were identified. CONCLUSIONS: There is evidence of moderate methodological quality, based on observational, heterogeneous studies which agrees on the usefulness of PET and PET/CT for advanced disease stages (III and IV), both for staging and for relapse assessment. The main current international guidelines consider it an option for these indications. There is consensus on not to cover its indication to assess sentinel lymph nodes.

INTRODUÇÃO: O melanoma cutâneo (MC) é um tumor maligno de estirpe melanocítica com alta capacidade de produzir metástase. Os sítios mais frequentes de origem são a pele e as mucosas. Em nível mundial sua incidência aumentou nas últimas décadas. A Argentina apresentou uma taxa de mortalidade de 1,3 disfunções/ 100.000 pessoas entre 2000 y 2004. Os avances no tratamento permitiram melhorar a sobrevida sendo a estadificação do tumor o preditor mais importante do resultado. Neste contexto, postula-se a tomografia por emissão de pósitrons (PET) como uma opção tanto para a estadificação como para a avaliação de recaídas. TECNOLOGIA: A PET é um método de medicina nuclear que prove informação da função e metabolismo tissular. Ao combinar-se com a Tomografia Computadorizada (PET/TC) obtêm-se imagens que proporcionam informação anatômica e funcional. O radio-traçador utilizado é o 18-FDG, o qual acumula-se nas células malignas do melanoma. OBJETIVO: Avaliar a evidência disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura da PET e PET/TC para a estadificação e avaliação de recaídas do melanoma. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos (incluindo Medline, Cochrane e CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde quando estavam disponíveis. RESULTADOS: Não se encontraram estudos que avaliem eficácia. Identificaram-se cinco RS, dez GPC, uma ATS e 13 políticas de cobertura. CONCLUSÕES: Existe evidencia de moderada qualidade metodológica, baseada m estudos observacionais heterogêneos, que coincidem na utilidade da PET e PET/TC em estadios avançados da doença (III e IV), tanto para estadificação como para avaliação de recaídas. Os principais guias internacionais atuais a consideram como una opção para tais indicações. Existe consenso em não cobrir sua utilização para avaliação de gânglios sentinela.

Tocilizumab para el tratamiento de la artritis reumatoidea / Tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica, más frecuente en mujeres, caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica, con posible compromiso sistémico. La prevalencia en Argentina es de 2 por 1000 habitantes. Es causa de discapacidad laboral y aumento significativo de la mortalidad. Para su tratamiento, se utilizan diferentes fármacos tradicionales denominados drogas modificadoras de la AR (DMAR), siendo el metotrexate el de primera elección. En los casos de respuesta inadecuada o intolerancia a estos medicamentos, se recomienda el tratamiento con agentes biológicos, incluyendo a los inhibidores del TNF alfa (anti TNF), u otros agentes biológicos como el tocilizumab. TECNOLOGÍA: El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, inhibidor del receptor de la interleuquina 6 (IL- 6). Fue aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la AR de moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a una o más DMAR convencionales o a anti TNF. Se administra en forma endovenosa en dosis de 8 mg/kg/mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tocilizumab en pacientes con AR. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, MEDLINE, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas (EE), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron en el reporte un meta-análisis directo y dos indirectos, un ECA, tres GPC, dos ETS y doce políticas de cobertura. Se describen los resultados principales. Tocilizumab comparado con DMARs: Un meta-análisis directo publicado en el 2013 (incluyó quince ECAs que comparaban tocilizumab con algún DMAR, incluyendo un total de más de 5.500 pacientes) demostró la eficacia de tocilizumab en pacientes vírgenes de DMAR, con falla previa a DMAR o a anti TNF, encontrándose una respuesta ACR (índice compuesto que evalúa la mejoría de la actividad de la enfermedad con respecto al nivel basal) 20, 50 y 70 a la semana 24, significativamente superior en los pacientes tratados con tocilizumab que en los grupos controles, así como una diferencia significativa en la reducción de la progresión radiológica a favor del mismo. Tres de los estudios evaluaban la monoterapia (tocilizumab vs. DMAR) y en el resto, se comparó tocilizumab con una DMAR (usualmente metotrexate) versus DMAR sólo. Tocilizumab comparado con otros agentes biológicos: El único ECA publicado comparó monoterapia con tocilizumab versus adalimumab (325 pacientes) en sujetos en los que fuese inapropiado continuar tratamiento con metotrexate. Mostró una reducción significativamente superior del DAS 28 (índice compuesto para evaluar la respuesta clínica) en la rama de tocilizumab. Un meta-análisis indirecto, del 2012 (más de 16.000 pacientes), analizó la eficacia de diferentes agentes biológicos combinados con DMAR en pacientes con falla a DMAR convencionales, no encontrando diferencias significativas en las respuestas ACR 20, 50 y 70 entre etanercept y tocilizumab. Otro meta análisis indirecto publicado en el mismo año (1.873 pacientes) encontró respuestas similares en ACR 20, 50 y 70 entre tocilizumab y otros agentes biológicos, en sujetos con falla a anti TNF. Las GPC europeas y las argentinas de 2013, consideran adecuado el uso de terapias biológicas, entre las que se encuentra el tocilizumab como alternativa, en pacientes con falla o intolerancia a un tratamiento previo con DMARs o anti TNF. Las guías europeas también lo recomiendan como opción ante falla a agentes biológicos diferentes a anti TNF. Las GPC estadounidenses (2012) recomiendan la indicación de agentes anti TNF en los pacientes con respuesta inadecuada a DMARs; en los casos de falla a esta segunda línea de tratamiento se recomienda cambiar de terapia biológica, siendo una de las opciones el tocilizumab.Una ETS del Reino Unido, de 2012, que utiliza una evaluación económica, considera la indicación de tocilizumab como una alternativa más a otros agentes biológicos ante falla a DMARs, así como ante respuesta inadecuada a anti TNF y contraindicación a rituxumab. Una ETS estadounidense del mismo año afirma que no hay evidencia suficiente que avale la superioridad de un agente biológico sobre otro. Respecto de las políticas de cobertura, ocho financiadores de Estados Unidos cubren tocilizumab sólo en casos de falla al tratamiento con agentes anti TNF, mientras que cuatro también lo contemplan en caso de falla a DMARs. CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad metodológica acerca de la eficacia del tratamiento con tocilizumab en pacientes con AR moderada a severa; sin embargo, no existe evidencia adecuada acerca de la eficacia comparativa con otros agentes biológicos. Un único estudio comparativo mostró que en pacientes que no pueden recibir metotrexate, tocilizumab es clínica y estadísticamente más eficaz como monoterapia comparado con adalimumab monoterapia; sin embargo, no existen otros ECAs que hayan evaluado su efectividad respecto a otros agentes biológicos y estudios basados en comparaciones indirectas sugieren que es similar a etanercept. Algunas guías internacionales contemplan su uso como una alternativa más en caso de respuesta inadecuada a DMARs, otras guías sólo ante falla a anti TNF u otros agentes biológicos. Ante esta situación la decisión de cobertura dependerá del costo relativo del tocilizumab respecto al resto de los tratamientos.(AU)

INTRODUCTION: Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic disease, very common in women, characterized by polyarticular and symmetrical inflammation with potential systemic involvement. Its prevalence in Argentina is 2 every 1,000 subjects; it is a cause of employment disability and of significant increase in mortality. To treat this condition, several conventional drugs -called disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)- are used, methotrexate being the first choice. In case of inadequate response or intolerance to these drugs, the use of biological agents is recommended, including TNF-alpha inhibitors (anti-TNFs), or other biological agents such as tocilizumab. TECHNOLOGY: Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody, interleukin-6 (IL- 6) receptor inhibitor. It was approved by the FDA, EMA and ANMAT to treat moderate to severe RA with inadequate response or intolerance to one or more conventional DMARDs or anti-TNF. It is administered intravenously at 8 mg/kg/monthly doses. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding the use of tocilizumab in patients with RA. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, MEDLINE, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SR); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations (EE); clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies of other health systems. RESULTS: One direct and two indirect meta-analyses, one RCT, three CPGs, two HTAs and twelve coverage policies were included in the report. Their main results are described below. Tocilizumab versus DMARDs One meta-analysis published in 2013 (which included fifteen RCTs comparing tocilizumab with any DMARD, including a total of more than 5,500 patients) demonstrated tocilizumab efficacy in patients who were DMARD-naive, failed prior to DMARD or anti-TNF therapy showed an ACR (composed index evaluating the disease activity improvement compared to baseline) 20, 50 and 70 significantly higher response in tocilizumab treated patients than in control groups at Week 24, as well as a significant difference in radiologic progression decrease favoring it. Three of the studies assessed monotherapy (tocilizumab vs. DMARD) and in the rest, tocilizumab with one DMARD (generally methotrexate) was compared versus a DMARD alone. Tocilizumab versus other biological agents : The only RCT published compared tocilizumab monotherapy versus adalimumab (325 patients) in subjects whom methotrexate treatment continuation was inadequate. It showed a significantly high decrease in DAS 28 (composite index to assess clinical response) in the tocilizumab arm. One 2012 indirect meta-analysis (including more than 16,000 patients), analyzed the efficacy of different biological agents combined with DMARDs in patients who failed standard DMARDs, and did not find significant differences in the responses of ACR 20, 50 and 70 responses between etanercept and tocilizumab. Another indirect meta-analysis published in the same year (1,873 patients) found similar ACR 20, 50 and 70 responses between tocilizumab and other biological agents, in subjects who failed an anti-TNF. The European and Argentinean CPGs from 2013, consider the use of biological therapies adequate, including tocilizumab as an alternative, in patients who failed or were intolerant to a previous DMARD or anti-TNF therapy. The European guidelines also recommend it as an alternative in case of failed biological agents other than anti-TNF. The US GPCs (2012) recommend the indication of anti-TNF agents in patients with inadequate response to DMARDs; in case of failure to this second-line treatment changing to a biological therapy is recommended, being tocilizumab one of the choices. One UK HTA from 2012 that uses an economic evaluation, considers tocilizumab indication as an additional alternative to other biological agents in case of DMARD failure, as well as in the case of inadequate response to anti-TNF and rituxumab contraindication. One US HTA from the same year describes there is not enough evidence to support the superiority of one biological agent to the other. As regards coverage policies, eight US health sponsors cover tocilizumab only in case of failure to anti-TNF therapy failure while four also cover it in case of DMARD failure. CONCLUSIONS: There is high quality methodological evidence on the efficacy of tocilizumab therapy in patients with moderate to severe RA, however, there is not adequate evidence on its efficacy compared to other biological agents. Only one comparative study showed that in patients who cannot receive methotrexate, tocilizumab is clinically and statistically more efficacious as monotherapy when compared with adalimumab monotherapy, however, there are no other RCTs assessing its efficacy versus other biological agents, and studies based on indirect comparisons suggest that it is similar to etanercept. Some international guidelines consider its use as another alternative in case of inadequate response to DMARDs, other guidelines only consider it in case of anti-TNF or biological agent failure. In view of this, the decision regarding coverage will depend on the relative cost of tocilizumab versus the other therapies. (AU)

INTRODUÇÃO: A artrite reumatóide (AR) é uma doença cônica, mais frequente em mulheres, caracterizada por inflamação poliarticular e simétrica, com possível compromisso sistêmico. A prevalência na Argentina é de 2 para cada 1.000 habitantes. É causa de deficiência laboral e aumento significativo da mortalidade. Para seu tratamento, se utilizam diferentes fármacos tradicionais denominados drogas modificadoras da AR (DMAR), sendo o metotrexate a primeira eleição. Nos casos de resposta inadequada ou intolerância a esses medicamentos, recomenda-se o tratamento com agentes biológicos, incluindo os inibidores de TNF alfa (anti-TNF) ou outros agentes biológicos como o tocilizumab. TECNOLOGIA: O tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, inibidor do receptor da interleucina 6 (IL-6). Foi aprovado pela FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da AR de moderada a severa com resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais DMAR convencionais ou a anti-TNF. Administra-se em forma endovenosa em dose de 8 mg/Kg/mês. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso do tocilizumab em pacientes com AR. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias (ATS) e econômicas (EE), guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Incluíram-se no reporte uma metanálise direta e duas indiretas, um ECA, três GPC, duas ATS e doze políticas de cobertura. Descrevem-se os principais resultados. Tocilizumab comparado com DMARs: Uma metanálise publicada em 2013 (incluiu quinze ECAs que comparavam tocilizumab com algum DMAR, incluindo um total de mais e 5.500 pacientes) demonstrou a eficácia do tocilizumab em pacientes virgens de DMAR, com falha prévia a DMAR ou a anti-TNF, encontrando uma resposta ACR (índice composto que avalia a melhora da atividade da doença com relação ao nível basal) 20, 50 e 70 na semana 24, significativamente superior nos pacientes tratados com tocilizumab que nos grupos controles, assim como uma diferença significativa na redução da progressão radiológica a favor do mesmo. Três dos estudos avaliavam a monoterapia (tocilizumab vc DMAR) e os demais compararam tocilizumab com um DMAR (usualmente metotrexane) versus somente DMAR. Tocilizumab comparado con otros agentes biológicos: O único ECA comparou a monoterapia com tocilizumab versus adalimumab (325 pacientes) em sujeitos nos que fosse inapropriado continuar tratamento com metotrexate. Mostrou uma redução significativamente superior do DAS 28 (índice composto para avaliar a resposta clínica) no ramo do tocilizumab. Uma metanálise indireta de 2012 (mais de 16.000 pacientes) analisou a eficácia de diferentes agentes biológicos combinados com DMAR em pacientes com falha a DMAR convencionais, não encontrando diferenças significativas nas respostas ACR 20, 50 e 70 entre etanercept e tocilizumab. Outra metanálise indireta publicada no mesmo ano (1.873 pacientes) encontrou respostas similares em ACR 20, 50 e 70 entre tocilizumab e outros agentes biológicos, em sujeitos com falha ao anto-TNF. Os GPC europeus e argentinos de 2013 consideram adequado o uso de terapias biológicas, entre as quais se encontra o tocilizumab como alternativa em pacientes com falha ou intolerância a um tratamento prévio com DMARs ou anti-TNF. Os GPC europeias também o recomendam como opção ante a falha à agentes biológicos diferentes ao anti-TNF. As GPC estadunidenses (2012) recomendam a indicação de agentes anti-TNF nos pacientes com respostas inadequadas a DMARs; nos casos de falha a essa segunda linha de tratamento recomenda-se mudar a terapia biológica, sendo uma das opções o tocilizumab. Uma ATS do Reino Unido, de 2012, que utiliza uma avaliação econômica, considera a indicação do tocilizumab como uma alternativa mais aos outros agentes biológicos ante a falha a DMARs, assim como ante a resposta inadequada a anti-TNF e contraindicação a rituximab. Uma ATS estadunidense do mesmo ano afirma que não há evidência suficiente que abale a superioridade de um agente biológico sobre outro. Em relação às políticas de cobertura, oito financiadores estadunidenses cobrem o tocilizumab somente em casos de falha ao tratamento com agentes anti-TNF, enquanto quatro também o contemplam em caso de falha aos DMARs. CONCLUSÕES: Existe evidencia de alta qualidade metodológica sobre a eficácia do tratamento com tocilizumab em pacientes com AR moderada a severa, porém não existe evidência adequada sobre a eficácia comparativa com outros agentes biológicos. Um único estudo comparativo mostrou que em pacientes que não podem receber metotrexate, tocilizumab é clínica e estatisticamente mais eficaz como monoterapia comparado à monoterapia com adalimumab, porém, não existem outors ECAs que hajam avaliado sua efetividade em relação a outros agentes biológicos e estudos baseados em comparações indiretas sugerem que é similar ao etanercept. Alguns guias internacionais contemplam seu uso como uma alternativa mais em caso de resposta inadequada a DMARs, outros guias somente ante a falha ao anti-TNF ou outros agentes biológicos. Frente a essa situação a decisão de cobertura dependerá do custo relativo do tocilizumab em relação aos demais tratamentos.(AU)

Denosumab versus bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas / Denosumab versus bisphosphonates for the treatment of osteoporosis in post-menopausal Womenw

INTRODUCCIÓN: La osteoporosis (OP) es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura, lo que implica un aumento en el riesgo de fracturas. Se estima que existen alrededor de 200 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial y que ocurren 1,5 millones de fracturas anuales por esta causa. Respecto al tratamiento, se recomienda indicar suplementos de calcio y vitamina D, así como fármacos antirresortivos como bifosfonatos, terapia de reemplazo hormonal y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Otros medicamentos disponibles son los análogos de la hormona paratiroidea y el ranelato de estroncio; el denosumab constituye una nueva opción terapéutica. TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANK ligando (RANKL), el cual es esencial para la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Ha sido aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Se administra en forma subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del denosumab en comparación con bifosfonatos para disminuir el riesgo de fracturas por osteoporosis post menopáusica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta análisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontraron estudios comparativos entre denosumab y bifosfonatos que evalúen como resultado primario la disminución del riesgo de fracturas. Se incluyeron cinco meta- análisis, un ECA que compara denosumab con placebo, dos GCP y cuatro Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias. El único meta-análisis directo fue publicado en el 2012 y comparó denosumab con alendronato; el mismo incluyó cuatro ECAs con 1.942 mujeres post menopáusicas. Tres de estos cuatro ECAs evaluaron disminución del riesgo de fracturas como objetivo secundario, no encontrándose diferencias significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC 95%, 0,84-2,40). Cuatro meta-análisis indirectos analizaron diferentes drogas para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Uno de ellos, publicado en el 2013, incluyó 34 estudios, y mostró superioridad del denosumab comparado con alendronato y con risedronato en la disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales con un RR: 0,58 (IC 95%, 0,42- 0,79) y RR: 0,53 (IC 95%, 0,38- 0,73) respectivamente; no encontrándose diferencias significativas con el ácido zoledrónico, ni con etidronato. Con respecto a las fracturas no vertebrales y de cadera no se encontraron diferencias significativas entre denosumab y cada uno de los bifosfonatos mencionados. Otro estudio publicado en el mismo año, incluyó 31.393 mujeres post-menopáusicas y evaluó la aparición de nuevas fracturas vertebrales. Se observó un riesgo mayor en los pacientes tratados con alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC 95%: 1,17-2,27), así como en los tratados con risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC 95%: 1,29-2,63). En 2012, un meta análisis que incluyó 139.647 pacientes (86% mujeres) no encontró diferencias entre denosumab y bisfosfonatos en la disminución del riesgo de fracturas de ningún tipo, por osteoporosis post menopáusica. En 2011, un meta análisis que incluyó 59.209 mujeres post menopáusicas, mostró superioridad del denosumab con respecto al alendronato y risedronato en la prevención de fracturas vertebrales con un OR: (0,63, IC 95%, 0,38- 0,97) y OR: 0,53(IC 95%, 0,32- 0,82), respectivamente; no hallándose diferencias al compararlo con etidronato, ibandronato y ácido zoledrónico; tampoco se obtuvieron diferencias en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera con respecto a los bifosfonatos analizados. Un ECA que incluyó 7.868 pacientes seguidos por tres años, comparó denosumab con placebo, observándose una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales (OR: 0,32; IC95%, 0,26-0,41), de cadera (OR: 0,60; IC95%, 0,37-0,97) y no vertebrales (OR: 0,80IC95%: 0,67-0,95) en el grupo tratado con denosumab. Las GPC de la Asociación Médica de Columbia del 2011 consideran que no hay información suficiente para evaluar su superioridad con respecto a alendronato. Una GPC del 2010 de la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el denosumab como una de las drogas de primera línea de tratamiento. Diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias recomiendan la utilización de denosumab en mujeres post menopáusicas con un riesgo aumentado de fracturas que no pueden cumplir con el tratamiento con bifosfonatos orales, tienen contraindicación, o intolerancia a los mismos. Respecto de las políticas de cobertura, tres financiadores de E.E. U.U, cubren denosumab en pacientes con osteoporosis post menopáusica con falla, contraindicación o intolerancia a bifosfonatos. No se encontraron Evaluaciones Económicas de denosumab en Argentina; el precio actual de una jeringa pre-llenada es de $2163,10. (Pesos Argentinos, Mayo 2013). CONCLUSIONES: No existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridad del denosumab respecto a los bifosfonatos, en el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Su indicación estaría limitada a los casos con alto riesgo de fractura, (según criterios específicos) e intolerancia, contraindicación o falla al tratamiento con bifosfonatos.(AU)

INTRODUCTION: Osteoporosis (OP) is a disease characterized by a decrease in bone mass and impairment of the bone micro-architecture resulting in an increased fracture risk. It is estimated that there are approximately 200 million people affected by this disease worldwide and there are approximately 1.5 million fractures due to this cause. As regards treatment, it is recommended to indicate calcium and vitamin D supplements as well as anti-resorptive drugs such as bisphosphonates, hormone replacement therapy and selective estrogen-receptor modulators. Other available drugs include the parathyroid hormone analogs and the strontium ranelate; denosumab becomes a new therapeutic choice. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody that binds with good affinity and specificity to the RANK ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, activation and survival. It has been approved by the FDA, EMA and ANMAT for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women at high risk of fractures. It is administered subcutaneously at 60 mg doses every 6 months. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect for denosumab versus bisphosphonates in decreasing the risk of fractures due to post- menopausal osteoporosis. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, meta-analyses, controlled randomized clinical trials (RCTs), health technology assessments and economic evaluations, clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies from other health systems. RESULTS: No studies comparing denosumab and bisphosphonates which assessed the decrease in fracture risk as primary outcome have been found. Five meta-analyses, one RCT comparing denosumab versus placebo, two CPG and four Health Technology Assessments were found. The only direct meta-analysis found was published in 2012 and compared denosumab with alendronate; it included four RCTs with 1,942 post- menopausal women. Three out of these four RCTs assessed the decrease in fracture risks as secondary objective; no significant differences have been found between both drugs (OR: 1.42; 95% CI 0.84 ­ -2.40). Four indirect meta-analyses analyzed different drugs for the treatment of post-menopausal osteoporosis. One of them, published in 2013, included 34 studies and showed superiority of denosumab compared with alendronate and with risedronate in decreasing the risk of new vertebral fractures with a RR: 0.58 (95% CI, 0.42- 0.79) and RR: 0.53 (95% CI, 0.38- 0.73) respectively; no significant differences were found versus zoledronic acid or etidronate. As regards non-vertebral and hip fractures, no significant differences have been found between denosumab and each of the above mentioned bisphosphonates. Another study published in the same year included 31,393 post-menopausal women and assessed the appearance of new vertebral fractures. A higher risk was observed in patients treated with alendronate versus denosumab (OR: 1.6 95% CI: 1.17- 2.27), as well as in those treated with risedronate versus denosumab (OR: 1.84 95% CI: 1.29- 2.63). In 2012, one meta-analysis that included 139,647 patients (86% women) did not find differences between denosumab and bisphosphonates in decreasing the fracture risk of any kind, due to post-menopausal osteoporosis. In 2011, one meta-analysis including 59,209 post-menopausal women, showed the superiority of denosumab over alendronate and risedronate in preventing vertebra l fractures with an OR: (0.63, 95% CI, 0.38- 0.97) and OR: 0.53(95% CI, 0.32- 0.82), respectively; no differences have been found when comparing it with etidronate, ibandronate and zoledronic acid. There were not differences in reducing the risk of non vertebral and hip fractures when compared with the analyzed bisphosphonates either. One RCT including 7,868 patients who were followed up for three years, compared denosumab with placebo and showed a significant decrease in the risk of vertebral (OR: 0.32; 95% CI, 0.26-0.41), hip (OR: 0.60; 95% CI, 0.37-0.97), and non-vertebral fractures (OR: 0,80 95% CI: 0.67-0.95) in the denosumab-treated group. The 2011 Columbia Medical Association's CPG considered there is not enough information to assess its superiority over alendronate. A 2010 American Endocrinology Society's CPG recommends denosumab as one of the first-line treatment drugs. Different health technology assessment agencies recommend the use of denosumab in post-menopausal women at increased risk of fractures who cannot follow oral bisphosphonate treatment; they have contraindications or intolerance to them. As regards coverage policies, three U.S. health sponsors cover denosumab in patients with post-menopausal osteoporosis with failure, contraindication or intolerance to bisphosphonates. No Economic Evaluation has been found in Argentina. The current cost of a pre-filled syringe is $2,163.10. (Argentine pesos, May 2013). CONCLUSIONS: There is not enough comparative evidence to indicate the superiority of denosumab over bisphosphonates in the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its indication would be limited to those cases at high risk of fracture (according to specific criteria) and intolerance, contraindication or failure to bisphosphonate treatment.(AU)

INTRODUÇÃO: A osteoporose (OP) é uma doença caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração de sua micro arquitetura, o que implica um aumento no risco de fraturas. Estima-se que existem em torno de 200 milhões de pessoas afetadas por essa doença a nível mundial e ocorrem 1,5 milhões de fraturas anuais por essa causa. Em relação ao tratamento, recomenda-se indicar suplementos de cálcio e vitamina D, assim como fármacos anti-reabsortivos como bifosfonatos, terapia de substituição hormonal e moduladores seletivos dos receptores estrogênicos. Outros medicamentos disponíveis são os análogos do hormônio paratireóideo e o ranelato de estrôncio, o denosumab constitui uma nova opção terapêutica. TECNOLOGIA: O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que se une com grande afinidade e especificidade ao RANK ligante (RANKL), o qual é essencial para a formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Foi aprovado por FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas. Se administra em forma subcutânea, em dose de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados as políticas de cobertura do denosumab comparado com bifosfonatos para diminuir o risco de fraturas por osteoporose pós-menopáusica. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Não se encontraram estudos comparativos entre denosumab e bifosfonatos que avaliem como resultado primário a diminuição do risco de fraturas. Incluíram-se cinco meta-análise, um ECA que compara denosumab com placebo, duas GPC e quatro avaliações de tecnologias em saúde. A única meta-análise direta foi publicada em 2012 e comparou denosumab com alendronato; a mesma incluiu quatro ECAs com 1.942 mulheres pós-menopáusicas. Três desses ECAs avaliaram diminuição do risco de fraturas como objetivo secundário, não encontrando- se diferenças significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC95% 0,84 a 2,40). Quatro meta-análises indiretas analisaram diferentes drogas para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Uma delas, publicada em 2013, incluiu 34 estudos e mostrou superioridade do denosumab comparado com alendronato e com risedronato na redução do risco de novas fraturas vertebrais com um RR: 0,58 (IC95% 0,42 a 0,79) e RR: 0,53 (IC95% 0,38 a 0,73) respectivamente; não se encontrando diferenças significativas com o ácido zoledrônico, nem com etidronato. Em relação às fraturas não vertebrais e de quadril não se encontraram diferenças significativas entre denosumab e cada um dos bifosfonatos mencionados. Outro estudo publicado no mesmo ano, inlcuiu 31.393 mulheres pós-menopáusicas e avaliou a aparição de novas fraturas vertebrais. Observou-se um risco maior nas pacientes tratadas com alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC95% 1,17 a 2,27), assim como não tratados com risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC95% 1,29 a 2,63). Em 2012, uma meta-análise que incluiu 139.647 pacientes (86% mulheres) não encontrou diferenças entre o denosumab e bifosfonatos na diminuição do risco de fraturas de nenhum tipo, por osteoporose pós-menopáusica. Em 2011, uma meta-análise que incluiu 59.209 mulheres pós-menopáusicas, mostrou superioridade do denosumab em relação ao alendronato e risendronato na prevenção de fraturas vertebrais com um OR 0,63 (IC95% 0,38 a 0,97) e OR 0,53 (IC95% 0,32 a 0,82), respectivamente; não encontrando diferenças ao compará-lo com etidronato, ibandronato e ácido zolendrôncio; tampouco se obtiveram diferenças na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril em relação aos bifosfonatos analisados. Um ECA que incluiu 7.868 pacientes, seguidos por três anos, comparou denosumab com placebo, observando uma diminuição significativa no risco de fraturas vertebrais (OR 0,32; IC95% 0,26 a 0,41), de quadril (OR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) e não vertebrais (OR 0,80; IC95% 0,67 a 0,95) no grupo tratado com denosumab. Os GPC da Associação Médica de Columbia de 2011 consideram que não há informação suficiente para avaliar a superioridade do denosumab em relação ao alendronato. Um GPC de 2010 da Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda o denosumab como uma das drogas de primeira linha de tratamento. Diferente agências de avaliação de tecnologias em saúde recomendam a utilização de denosumab em mulheres pós-menopáusicas com um risco aumentado de fraturas que não podem cumprir com o tratamento com bifosfonatos orais, têm contra-indicação ou intolerância aos mesmos. Em relação às políticas de cobertura, três financiadores de EE.UU. cobrem denosumab em pacientes com osteoporose pós-menopáusica com falha, contrapindicação ou intolerância a bifosfonatos. Não se encontraram avaliações econômicas de denosumab na Argentina; o preço atual de uma seringa pré-cheia é de $ 2.163,10 (pesos argentinos, maio/2013). CONCLUSÕES: Não existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridade do denosumab em relação aos bifosfonatos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Sua indicação estaria limitada aos casos com alto risco de fartura (segundo critérios específicos) e intolerância, contra-indicações ou falha ao tratamento com bifosfonatos.(AU)